Основные теории, объясняющие причины псориаза

причины возникновения псориазПсориаз поражает от 2 до 3% населения, однако точные причины заболевания полностью не установлены. Он приводит к появлению эритематозных плотных чешуйчатых бляшек на коже, иногда с вовлечением ногтей и суставов, которые обычно развиваются в возрасте от 15 до 25 лет, но могут возникать у людей всех возрастов. Хотя псориаз редко угрожает жизни, симптомы и связанные сопутствующие нарушения оказывают серьезное негативное влияние на качество жизни пациентов и налагают определенное социально-экономическое бремя.

В понимании механизмов и причин болезни за последние десятилетия наука продвинулась далеко вперед, но ученые пока не могут дать полную характеристику цепи событий, приводящих к нарушениям эпидермальной пролиферации и ороговения. В настоящее время наиболее распространенная гипотеза заключается в том, что псориаз — иммунноопосредованный воспалительный дерматоз, который проявляется у генетически предрасположенных пациентов под влиянием определенных факторов окружающей среды или триггеров. Тем не менее существует ряд других версий происхождения заболевания, имеющих свою доказательную базу.

Вирусная теория причины псориаза

Еще в 1913 году была выдвинута теория о вирусном происхождении псориаза, однако большого распространения не получила и впоследствии была опровергнута, уступив место теориям об иммунных и генетических причинах возникновения заболевания. Тем не менее в настоящее время некоторые ученые не отрицают вероятность вирусно-генетической природы патологии, поскольку в псориатических поражениях, а также в сыворотке и моче пациентов фиксируются характерные вирусные частицы.

Генетические исследования псориаза выявили более 40 вероятных локусов восприимчивости к псориазу. Интересно, что многие из этих генетических вариантов включают гены, которые играют важную роль в антивирусных защитных механизмах. Физиологические исследования псориатической кожи указывают на повышение антивирусных ингибиторов или антивирусных белков, что свидетельствует о сильном кожном антивирусном иммунитете у пациентов. Тем не менее, почему возникает это явление, биологическое его значение и последствия неизвестны.

За последние десятилетия возрос интерес к эндогенным ретровирусам человека (ЭРВ или HERV) в качестве потенциальных вкладчиков в аутоиммунные заболевания, к которым относится и псориаз. Ретровирусы представляют собой небольшие «самокопирующиеся» вирусы, которые реплицируются путем изменения нормального потока информации от ДНК к РНК, известной как обратная транскрипция. В отличие от них, экзогенные ретровирусы, такие как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и вирус лейкемии Т-клеток человека (HTLV), могут воспроизводить вирусную РНК из их провирусной ДНК и, следовательно, сохранять инфекционные свойства, утраченные ЭРВ. Эндогенные ретровирусы являются частью нормального генома, они впервые были включены в геном предков человека 30–40 миллионов лет назад и подверглись значительным мутационным изменениям. Они передаются генетически согласно классическим законам Менделя, находятся в ДНК всех клеток и считаются ключевой молекулярной связью между геномом хозяина и экзогенными вирусными частицами.

Было выявлено около 30 семейств ЭРВ, самые «молодые», функционально активные и широко распространенные участники генома человека относятся к семейству эндогенных ретровирусов HERV-K, которые интегрировали в человеческий геном 5 миллионов лет назад. Именно они, а также HERV семейств W и E, связаны с псориатическими поражениями.

Взаимодействие ЭРВ и иммунной системы, как предполагается, осуществляется одним из следующих механизмов:

  • молекулярная мимикрия — вирус копирует антигенную структуру хозяина, что приводит к перекрестной активации иммунной системы в отношении собственных скрытых антигенов и аутоагрессии;
  • участие производимых вирусом суперантигенов, вызывающих массовую неспецифическую активацию Т-лимфоцитов;
  • модуляция адаптивной иммунной системы за счет изменения ДНК клеток под влиянием вируса.

Стимуляции ЭРВ способствуют внешние и внутренние факторы, такие как физико-химические повреждения, другие вирусы, гормональные сдвиги и изменения цитокинового статуса.

Иммунная причина псориаза

Ранее псориаз считался заболеванием, относящимся исключительно к аномалиям эпидермиса. В настоящее время большинство исследователей признает, что это аутоиммунное расстройство, при котором активация Т-лимфоцитов находится в центре воспаления, а микросреда кожи и эпидермальная гиперпролиферация — это вторичный воспалительный признак. Взаимодействие различных клеток, таких как кератиноциты, дендритные, эндотелиальные клетки, Т-лимфоциты, моноциты и полиморфноядерные клетки, а также продуцируемые ими различные цитокины приводят к кожным повреждениям, поэтому рассматривать состояние исключительно как следствие активизации Т-клеток является упрощением. Тем не менее опосредованное Т-клетками воспаление играет решающую роль в патогенезе псориаза.

Более раннее определение псориаза как опосредованного Т-хелперами (Th1) заболевания было заменено концепцией комбинированного Th1, Th17 и Th22 иммунного ответа. Другие типы клеток, связанные с врожденным иммунитетом, такие как гамма-дельта Т-лимфоциты, естественные киллеры (NK-клетки) и NK-T-клетки, также участвуют в развитии воспаления. Снижение супрессивного действия регуляторных Т-клеток, наблюдаемое при псориатических поражениях, может привести к неконтролируемой активности других клеток иммунной системы. Таким образом, патогенез псориаза — результат сложных взаимодействий различных элементов иммунитета внутри различных подмножеств Т-клеток.

Т-лейкоциты активируются антигенами, представленными дендритными клетками кожи (клетки Лангерганса, дермальные дендритные, миелоидные и плазмоцитоидные дендритные клетки). Однако точная природа действия антигена все еще остается теоретической. Например, воспаление кожи может возникнуть вследствие стрептококковой инфекции, так как стрептококковый М-белок имеет структурное сходство с кислыми кератинами и таким образом может стимулировать иммунный ответ. Затем он может переходить в реакцию со специфическими тканевыми антигенами в коже — концепция, известная как молекулярная мимика. Такие механизмы, вероятно, играют важную роль у пациентов с псориазом, которые несут аллель человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) Cw6. Распознавание стрептококкового пептидогликана образ-распознающими рецепторами является еще одним механизмом индукции псориаза вследствие нарушений иммунного ответа. Эти молекулярные механизмы лежат в основе положительных эффектов тонзиллэктомии при обострении псориаза после эпизодов стрептококковых инфекций.

Другие иммунные клетки, такие как макрофаги, продуцируют фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), протеазы, факторы роста и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), которые, в свою очередь, усиливают воспалительный процесс и способствуют ангиогенезу (образование новых кровеносных сосудов). Тучные клетки аналогичным образом производят большие количества TNF-α, интерферона-гамма (IFN-γ), интерлейкина ИЛ-8 и VEGF, вызывая скопление Т-клеток и нейтрофилов на месте воспаления. Активация нейтрофилов особенно важна при острых и активных псориатических поражениях. Эти клетки дегранулируют для высвобождения большого количества цитокинов, протеаз и эластаз, катионных белков и участвуют в скоплении и активации Т-клеток на участке поражения.
Появление псориаза вызывает пролиферацию кератиноцитов и дефектное их созревание. Цитокины и другие воспалительные медиаторы, продуцируемые Т-клетками, дендритными клетками, нейтрофилами и макрофагами, активируют кератиноциты, что увеличивает их пролиферацию и заставляет их продуцировать различные цитокины и факторы роста для поддержания и увеличения воспалительной реакции и пролиферации эндотелия.

Этиопатогенез псориаза включает взаимодействие между большим числом клеток иммунной системы, кератиноцитами и эндотелиальными клетками, и этот процесс опосредуется множеством цитокинов. Хотя ФНО-α, интерферон-γ и ИЛ-23 являются наиболее важными, также вовлечено множество других цитокинов и хемокинов, что приводит к чрезвычайно сложной системе иммунной реакции. Различные хемокины, воспалительные медиаторы и факторы роста опосредуют эффекты цитокинов с помощью различных молекул сигнальной трансдукции, факторов транскрипции и других соединений.

псориаз

Инфекционная теория развития псориаза

По статистике, у пациентов с псориазом чаще обнаруживаются различные типы серьезных инфекций. Среди них флегмона, вирус простого герпеса, инфекционный артрит, остеомиелит, менингит, грипп, энцефалит, септицемия, энтероколит, Staphylococcus aureus и Clostridium difficile. Кроме того, больные более склонны к инфекциям мочевыводящих путей, перитониту или абсцессу кишечника, аппендициту, туберкулезу, вирусным и грибковым инфекциям.

Теория фокальной инфекции, первоначально представленная в начале XX века, гласит, что рецидив системных заболеваний может быть вызван микроорганизмами, которые распространяются из очага инфекции. Фокус инфекции определяется как область, которая может возникать в любой части тела и содержит патоген, часто бессимптомный. Наиболее частые очаги описаны как пазухи носа, аденоиды, миндалины, зубы, мочеполовой путь, желчный пузырь и почки.

Системный ответ может быть вызван распространением микроорганизмов из очага, что вызывает такие воспалительные процессы, как: артрит, неврит, эндокардит, панкреатит, пневмония, астма и другие. В более поздних исследованиях упоминаются саркоидоз, рак, рассеянный склероз, педиатрические аутоиммунные нейропсихиатрические расстройства, болезнь Альцгеймера, диабет, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, поликистоз почек и несколько дерматозов.

Заражение хозяина возбудителем (вирусом, бактериями) провоцирует аутоиммунную реакцию. Если патоген несет аминокислоты, подобные антигену, то вследствие запуска механизма молекулярной мимикрии и последующей перекрестной реакции, Т-лимфоциты активируются и запускают процессы в других частях иммунной системы. Длительно пребывающие в организме патогены стимулируют иммунный ответ и процесс лизиса, что приводит к высвобождению антигенов. Антигены из поврежденных тканей взаимодействуют с антигенпрезентирующими клетками и вызывают специфический иммунный ответ.

Генетическая причина

Существуют значительные доказательства того, что генетические факторы играют ключевую роль в развитии псориаза. По сравнению с общей популяцией, более высокая заболеваемость была выявлена среди родственников первой и второй степени родства. Риск выше у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными, что подтверждает генетическую основу заболевания. Из-за геномного импринтинга передача псориаза по наследству у мужчин происходит чаще.

Как и во всех сложных заболеваниях, связи и ассоциации с псориазом не всегда повторяются даже при наследственной предрасположенности. Это является следствием взаимодействия генов с факторами окружающей среды и другими внешними причинами. Учеными описаны изменения генной экспрессии псориаза, но функциональные связи между предрасполагающими генетическими факторами и клеточными элементами иммунитета не очень хорошо разработаны. Ожидается, что знание предрасполагающих вариантов у восприимчивых людей и воздействие экологических триггеров в конечном итоге объяснит многочисленные изменения в пораженной коже.

Основным локусом, наиболее последовательно связанным с псориазом, является PSORS1 в основном комплексе гистосовместимости (MHC) на хромосоме 6p21. Его мутации обнаруживаются у 30–50% пациентов. Очень близко к нему лежит ген CDSN, отвечающий за дифференцировку кератиноцитов, мутации в этой области могут вызывать дисфункцию эпидермального барьера. Область генома 6p несет основные гены главного комплекса гистосовместимости класса I, среди которых аллели HLA-B13, HLA-B17, HLA-B57, HLA-A01 и HLA-Cw6. HLA-Cw ассоциируется с тяжелым ранним началом псориаза и случаями каплевидного псориаза. Bw 16 связан с ранней стадией заболевания, тогда как B 27 — с поздним началом заболевания и псориатическим сакроилитом. Bw 38 предрасполагает к псориазу и дистальному артриту, B13 ассоциируется с более мягким, обратимым заболеванием. Выявлены также вероятные генетические причины возникновения псориаза на других хромосомах — локусы PSORS2-PSORS12, а еще несколько десятков вариантов считаются перспективными.

псориаз на локте

Генные изменения в основном затрагивают состояние кожи, особенности врожденного и адаптивного иммунитета, но гены, кодирующие белки человеческого лейкоцитарного антигена, являются наиболее правдоподобными кандидатами на роль причины псориаза. В настоящий момент наиболее изученными и часто упоминаемыми в литературе являются следующие гены:

  1. Связанные с адаптивным иммунитетом:
    • аллель HLA-Cw6 (человеческие лейкоцитарные антигены) — представляют антигены наивным Т-лимфоцитам, связан с первым типом псориаза, который возникает в возрасте до 40 лет;
    • гены, кодирующие интерлейкин 12 (IL-12), 23 (IL-23), рецептор интерлейкина 23 (IL-23) — созревание и активация Т-клеток;
    • ген эндоплазматической ретикулум аминопептидазы (ЭРАП) 1 — привязка пептидных антигенов к молекулам МНС (главный комплекс гистосовместимости) для последующего распознавания Т-клетками;
    • ген ФНО-α (фактор некроза опухоли) — один из важнейших провоспалительных цитокинов, участвующих в псориазе.
    • Связанные с врожденным иммунитетом:
    • продукт гена IFIH1 — MDA5 — внутриклеточный белок, участвующий в распознавании РНК-содержащих вирусов;
    • гены TNFAIP3 и FBXL19 отвечают за ограничение иммунного ответа путем влияния на транскрипционный фактор NF-κB.
  2. Связанные с дисфункцией эпидермального барьера:
    • LCE3B и LCE3C — барьерная функция кожи;
    • CDSN — целостность и состояние рогового слоя;
    • DEFB — противомикробная защита кожи;
    • GJB2 участвует в восстановлении повреждений.

Обменные нарушения как факторы развития псориаза

Как показали многочисленные исследования, псориазу у взрослых часто сопутствуют хронические обменные нарушения, в том числе ожирение, сахарный диабет, метаболический синдром.

  1. Ожирение. Внутрибрюшной жир — это не просто инертная масса, но активный метаболический и эндокринный орган, откуда берется множество гормоноподобных соединений с разнообразными биологическими функциями — адипоцитокинов. К ним относятся, например, ФНО-α, ИЛ-6, трансформирующий фактор роста Р (TGFP) и другие медиаторы, активизирующие синтез провоспалительных цитокинов. Таким образом, избыток жира способствует развитию воспаления, влияет на метаболизм глюкозы и сосудистый эндотелий, но до сих пор существуют сомнения, является ли ожирение результатом или провоцирующим фактором псориаза.
  2. Сахарный диабет 2 типа/инсулинорезистентность. Установлено, что у пациентов с псориазом чаще обнаруживается инсулинрезистентность и нарушенная толерантность к глюкозе, а уровень инсулина натощак выше, чем у здоровых людей. Статистика свидетельствует, что среди больных псориазом до половины имеет в анамнезе сахарный диабет, причем эта связь сильнее у пациентов с тяжелыми формами дерматоза. Это явление объясняется наличием у диабетиков хронического воспаления, которое происходит из-за секреции ФНО-α и других провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1 и ИЛ-6.
  3. Метаболический синдром. Это разнородное и сложное расстройство представляет собой сочетание ожирения, дислипидемии, инсулинорезистентности и повышенного артериального давления и является важным фактором сердечно-сосудистых заболеваний с неблагоприятными исходами. Развитие этого состояния приводит к повышению уровня провоспалительных факторов, таких как ФНО-α. Связь псориаза и метаболического синдрома может включать перекрытие воспалительных путей и генетическую предрасположенность. Хроническое воспаление и нарушение регуляции цитокинов не только способствуют гиперплазии эпидермиса при псориазе, но и противодействуют инсулиновой сигнализации.

Со стойким воспалением при ожирении и метаболическом синдроме связана неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП). У пациентов с НЖБП отмечается увеличение частоты проявления бляшковидного псориаза и метаболического синдрома, причем дерматоз проявляется в более тяжелых формах.

зуд от псориаза

Провоцирующие факторы для возникновения псориаза

Ряд факторов, такие как физическая травма, психологический стресс, лекарства, инфекции, могут вызвать заболевания у генетически предрасположенного индивида.

  1. Лекарства. Спровоцировать заболевание способны многие препараты, но чаще всего причиной обострения становятся следующие:
    • бета-блокаторы вызывают реакцию гиперчувствительности замедленного типа, снижение клеточного посредника — циклического аденозинмонофосфата (ЦАМФ) и последующее увеличение эпидермальных клеток;
    • литий блокирует дифференциацию клеток, что ведет к нарушению регуляции провоспалительных цитокинов;
    • противомалярийные препараты могут вызвать псориаз за счет подавления фермента трансглутаминазы;
    • НПВС ингибируют циклооксигеназу, что ведет к накоплению лейкотриенов и усугублению псориаза;
    • тетрациклины могут спровоцировать псориаз за счет подавления ЦАМФ или проявления симптома Кебнера из-за фотосенсибилизирующего потенциала препаратов.

    Реже возникновение псориаза провоцируется приемом некоторых других препаратов:

    • интерферонов;
    • дигоксина;
    • клофелина;
    • карбамазепина;
    • вальпроевой кислоты;
    • фактора, стимулирующего колонии гранулоцитов (G — CSF);
    • йодида калия;
    • ампициллина;
    • пенициллина;
    • прогестерона;
    • морфина;
    • ацетазоламида.
  2. Инфекции. Первому возникновению каплевидного псориаза у ребенка или молодого взрослого часто предшествуют стрептококковые инфекции миндалин, в то время как обострение бляшковидной формы у предрасположенных лиц чаще связано с колонизацией кожи и/или кишечника стафилококком, дрожжами рода Malassezia или Candida. Также триггером дерматоза могут стать гепатит C, вирусы ветряной оспы, простого герпеса и папилломы человека, цитомегаловирус, ВИЧ. Предполагается, что суперантигены, производимые микроорганизмами, вызывают активацию Т-клеток.
  3. Травмы. Физические факторы, такие как трение, укусы, травмы, инъекции, хирургические шрамы, ожоги, ультрафиолетовое или рентгеновское излучение, могут привести к появлению псориатического очага. Это явление, феномен Кебнера, хорошо известно и детально изучено. Время между травмой и обострением заболевания варьируется от 3 дней до 2 лет. Факторы, которые способствуют этому явлению, включают сезонность (чаще наблюдается зимой, чем летом) и тяжесть заболевания (чаще при нестабильном и остро протекающем псориазе). Травма приводит к повреждению клеток кожи и дермальному воспалению — вначале неспецифическое с инициацией производства медиаторов воспаления, которое затем переходит в иммунный ответ по типу Th1.
  4. Курение и алкоголь. Чрезмерное употребление алкоголя стимулирует повышенную продукцию провоспалительных цитокинов, таких как циклин D1 и фактор роста кератиноцитов, а также приводит к повышению чувствительности к поверхностным инфекциям и травмам. Курение связано с обострением ладонно-подошвенного псориаза и плохим ответом на лечение. Оно изменяет экспрессию генов HLA-Cw6 и связано со стимуляцией транскрипционного фактора NF-κB, контролирующего экспрессию генов иммунного ответа и клеточного цикла.
  5. Стресс. По статистике, риск развития псориаза резко увеличивается у пациентов с умеренной и тяжелой депрессией. Эмоциональные перегрузки приводят к изменению активности гипоталамо-гипофизарной-оси. Для пациентов с псориазом характерны высокие уровни адреналина и сниженное количество кортизола.
  6. Изменения гормонального фона. Например, эстрогены ингибируют воспалительные процессы за счет влияния на иммунные реакции, через регуляцию экспрессии различных цитокинов, поэтому менопауза иногда является причиной появления псориаза у женщин. Прием прогестерона считается одним из триггеров пустулезного псориаза, а увеличение уровня андрогенов или пролактина за счет множественных иммуностимулирующих эффектов усугубляет бляшковидную форму заболевания. Тяжесть псориаза увеличивается с производством тиреоидных гормонов, пациенты с тиреоидитом имеют более продолжительные обострения.

В настоящее время псориаз считается мультифакторным заболеванием, этиология которого включает генетические, экологические, иммунологические причины и ряд модифицирующих условий, включая ожирение, травмы, инфекции и возможный дефицит активной формы витамина D3. Клетки Th1, Th17 и Th22, которые взаимодействуют друг с другом, опосредуют ответ иммунитета при развитии болезни, а множество генетических компонентов, затрагивающих иммунную систему и эпидермис, отвечают за предрасположенность к заболеванию. В то же время не установлены все причинно-следственные зависимости обострения псориаза, поэтому остается место для альтернативных теорий его патогенеза, таких как вирусная и инфекционная.